平定四川之后，明军终于可以转身集中力量，重新应对蒙古的威胁。1370年，明军击败蒙古的战役具有深远的历史意义，它使得中国自10世纪初以来，首次恢复了对长城至边界地区的实际控制。之后，明朝政府开始对元朝残余的蒙古势力采取外交攻势，目标是迫使蒙古承认明朝继承了天命，这实际上是在暗示，元朝曾经合法地受命于天。
明朝的这一外交策略的第一步，是着手编纂《元史》（1369年），其中对察罕帖木儿的奉承显然是针对仍然强大的扩廓帖木儿。明朝抓捕了爱猷识里达腊的继承人买的里八剌，这一举措使得明朝有机会将他用作反对元朝新帝的有力棋子。1370年，明政府曾两次致信爱猷识里达腊，劝他归顺明朝，并威胁如果不听从，将会发动对蒙古的军事进攻。然而，这两次外交努力并没有获得任何成果。扩廓帖木儿一直看不起爱猷识里达腊，但他仍然没有愿意背叛元朝的忠诚，因此，爱猷识里达腊对于这些威胁置之不理，甚至没有做出任何回应。
展开剩余73%在拿下四川之后，明帝于1372年发起了一系列军事行动，目标是彻底击败蒙古。扩廓帖木儿所率领的10万大军成为了主要的打击对象。曾经从未失败过的徐达，集结了15万骑兵，奉命从山西的雁门关出发，穿越戈壁沙漠，行军750英里，直奔哈尔和林。此外，冯胜和李文忠也分别带领两支较小的部队，冯胜的任务是平定甘肃走廊西部尚未归顺的地方，李文忠则是从应昌出发，前往平定尚留在内蒙和满洲的蒙古部落。为了支持李文忠，吴禛负责通过海路为徐达的军队运输物资。
徐达的部队在春季跨越戈壁，进入外蒙古，开始搜寻扩廓帖木儿的主力。4月23日，蓝玉所率领的部队在土剌河附近与蒙古军发生激战，并获得胜利。扩廓帖木儿此后约一个月未再主动出击。然而，6月7日，双方在决战中交锋，徐达遭遇惨败，损失惨重，军队人数损失达到“无虑数千万”。史料没有详细说明这场战斗的具体过程和部队调动，但从战斗结果来看，蒙古人采用了典型的战术：通过让明军在长途跋涉中消耗体力，再选择合适的时机发起进攻。徐达急忙带着残余部队撤回外蒙古。
李文忠的远征同样进展不顺，虽然并没有引起过多关注。李文忠在7月初抵达外蒙古，在土剌河一带与蒙古军发生冲突。当明军追击至鄂尔浑河时，蒙古人突然反击，并出奇兵迎战。明军一度屠宰了敌军的牲口，并在临时搭建的防线中坚守了三天。最终，蒙古军撤退，李文忠才带领部队返回中国。尽管如此，李文忠仍然大肆宣扬自己取得的“胜利”，然而即便是他的舅父，对此的兴趣也比1370年时更少了。8月，李文忠手下的汤和也在甘肃被打败。
冯胜在甘肃的军事行动取得了不少胜利，他一路推进至敦煌，屡次战胜敌人，并俘获了大量牲畜。甘肃走廊从此归入明朝版图。尽管在永乐年间，明朝曾多次大规模远征外蒙古，但1372年这次的失败仍是明朝对外蒙古政策中的一次重要挫败。从外交角度来看，朱元璋在1372年时的目标是将自己确立为元朝政治传统的继承者，他不仅希望继承元朝在汉人聚居区的统治，也期望在游牧区继承元朝的遗产。
可以认为，这种政策的出发点是为了保护中国本土不再受到草原部落的威胁，而这一目标，在后来的清朝皇帝们身上得到了成功实现。然而，1372年的这次失败使得朱元璋的野心受到遏制，他放弃了吞并外蒙古的计划。接下来的15年里，明朝在北方边境的政策转向防守为主，偶尔进行一些报复性的军事行动。即使在1387年重新发动大规模战斗时，也没有迹象表明明朝有意永久统治外蒙古。
1374年，朱元璋将买的里八剌王子从南京召回，送回其父亲身边。但当爱猷识里达腊于1378年去世后，他的继承人却是他的弟弟脱忽思帖木儿，而非这位倾向于明朝的年轻王子。在这一时期，元朝虽然继续声称自己是中国的合法皇帝，但实际上其对外蒙古部落的控制力已逐渐减弱。
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